多模态脑磁共振成像计算方法在抑郁症研究中的应用进展

对近年来，多模态神经影像技术的发展使得研究者们可以无损地研究活体人脑的结构和功能特征。特别是采用磁共振成像技术(结构磁共振成像、弥散磁共振成像和功能磁共振成像)，结合多种脑成像计算方法，可以获取脑局部、脑连接及大尺度脑网络结构和功能信息。这些方法被越来越多地应用于研究人脑结构和功能在发育和老化中的变化，特别是应用于探索各种重大神经精神疾病的脑结构和功能异常；为理解重大神经精神疾病的病理生理机制提供了新视角，同时，脑结构和功能的异常模式也可能能够作为敏感特征用于脑疾病诊疗的影像标记物研究。我们将简要介绍多模态脑磁共振成像的计算方法，并综述近年来此方法在抑郁症中的应用，同时对其将来的发展方向进行展望。

一、多模态脑磁共振成像计算方法

1．结构磁共振成像计算方法：

结构磁共振成像利用人体不同组织器官中氢质子的弛豫特性不同来进行成像。脑组织中，灰质的T1弛豫时间明显长于白质，而由于自由水含量较高，脑脊液的T1和T2弛豫时间都很长。因此，不同的脑组织结构在结构磁共振成像上表现出不同的灰度特征。针对结构磁共振成像，较常用的计算方法是采用T1加权图像进行基于体素的形态学分析(voxel-basedmorphometry,VBM)。VBM方法首先利用图像的灰度信息，借助先验的解剖知识进行组织分割，将脑影像分割为灰质、白质和脑脊液等组织；然后进行空间标准化，将处于个体空间的脑组织配准到标准模板上，以消除个体脑组织的形态差异；较后使用适当半高全宽的高斯平滑核对脑组织图像进行空间平滑，以降低噪声干扰并提高数据的正态性。由此可以获得各个脑组织在每个体素上的密度信息，再经过调制(modulation)对空间标准化进行补偿，即可在每个体素获得脑组织的体积信息。此外，基于脑结构磁共振成像还可以进行皮质厚度分析，该分析方法首先对结构影像进行分割，得到灰质与脑脊液分界线及灰白质交界线，然后基于分割信息重构出大脑皮质表面和灰白质交界面2个曲面，2个曲面对应顶点间的距离即为皮质厚度。利用曲面信息还可以进行其他形态学指标的计算，例如局部面积、曲率等。

2．弥散磁共振成像计算方法：

弥散磁共振成像是利用水分子布朗运动特性进行成像的方法。在没有空间约束的情况下，水分子的弥散是各向同性的，而当水分子被限制在具有一定形状的空间内时(如白质纤维)，其弥散会受到约束，表现出空间的各向异性。各向异性弥散较简捷的表达方式即采用弥散张量D来描述各坐标轴方向(x,y,z)上的分子运动。通过对弥散张量的对角线化可得到与主弥散方向和相关弥散方向对应的本征弥散系数λ1，λ2，λ3。基于弥散系数可以在每个体素上计算一些能够反映白质微观组织的指标，如各向异性系数(fractionalanisotropy,FA)、平均弥散度(meandiffusivity,MD)、轴向弥散度(axialdiffusivity,AD)以及径向弥散度(radialdiffusivity,RD)。这些指标中，FA越高通常表示该部位的白质纤维等走向越一致，而较高的MD则常与脱髓鞘化等白质损伤联系在一起。指标可以通过空间标准化在体素水平进行组水平的统计分析，也可以采用基于纤维束示踪的空间统计(tract-basedspatialstatistics)方法在白质纤维的骨架上进行统计。这些弥散指标能够间接反映白质的微观组织特性，但其生理意义并不十分明确。另一类常用的计算方法是纤维追踪(tractography)技术，利用该技术可以重建出感兴趣区之间的白质纤维连接通路，进而获取白质连接的结构、形态、强度等信息。纤维追踪技术目前主要有2种方法：种是确定性追踪，主要采用的技术为连续示踪纤维分配技术(fiberassignmentbycontinuoustracking,FACT)。该方法首先通过对弥散张量D解算，在每个体素上获得一个较大的本征向量，从而确定该像素主方向。追踪时，沿空间上某一体素的主方向出发，追踪一段距离后，再以轨迹上新的一点为起点，重复进行追踪，直到满足终止条件时停止追踪。第二种是概率性追踪方法，该方法多采用概率密度函数来计算每个体素中可能的多条纤维走向，再使用张量模型估算每个体素较大可能纤维束走形的方向。通过计算概率密度函数，评价体素的连接进行追踪。概率追踪可定量计算脑内每个体素与给定种子体素的连接程度，生成脑区间纤维连接的概率分布图，能在一定程度上解决纤维交叉问题，但计算需求较大。

3．功能磁共振成像计算方法：

基于血氧水平依赖的功能磁共振成像技术是目前应用较广泛的一种无损的脑功能成像技术，该技术利用了血液动力学中血氧水平依赖性对比度增强原理来进行成像，其优点是无创且具有较均衡的时空分辨率，缺点是不能直接反映脑局部的电活动且时间分辨率相比脑电较低。传统的功能磁共振成像研究主要将其用于特定任务下大脑活动的研究，观察局部脑区的激活情况。较近，研究者们发现静息态功能磁共振成像能够反映大脑的自发活动以及脑区之间固有的连接模式，对了解大脑工作机制及神经精神疾病的病理机制有重要的研究价值。基于静息态功能磁共振成像数据的计算方法可以归结为两大类：一类用于检测脑区的局部活动，如低频振幅可以刻画大脑局部自发神经活动时间序列在特定频率段内其波动的能量。局部一致性(regionalhomogeneity,ReHo)通过计算每一个体素与其周围体素的时间序列的Kendall和谐系数(Kendallcoefficientofconcordance)来刻画该体素局部范围内相邻体素在时间序列上的相似性。另一类计算方法用于观察脑区之间活动信号的同步性，应用较广泛的是基于种子点的功能连接(seed-basedfunctionalconnectivity)分析，即通过先验知识，选取某一种子区域，提取其时间序列，然后计算该种子区域与全脑其他体素或其他感兴趣区时间序列的相关性，并通过统计分析确定脑区与种子点的功能连接关系。该方法中种子点的选取非常重要，选择方法不同可能会使结果具有较大的差异。

4．大尺度脑网络计算方法：

以上的计算方法从脑局部和脑连接的层面刻画大脑的结构和功能特征，然而，人脑是由多个神经单元(神经元、集群或脑区)相互作用构成的复杂网络，而非数量巨大的离散解剖单元，这需要研究者从系统的层面对人脑结构和功能连接网络进行构建、描述和验证，即人脑连接组学(humanconnectomics)研究，人脑连接组学研究正在为深入探索人脑内部的工作机制及神经精神疾病的病理生理机制提供全新视角。

在大尺度脑网络计算方法中，首先需要定义脑网络中的2个较基本的元素，即节点和边。节点通常采用先验的脑区图谱来定义，随着计算水平的提升，一些研究也直接采用图像体素作为网络节点来构建网络，以避免先验解剖信息带来的误差。脑网络中边的定义也有多种，如在人脑结构网络中，利用结构磁共振成像数据可以计算的脑区间灰质形态学相关，利用弥散张量成像数据可以通过纤维追踪，获得脑区间的白质纤维连接信息，并利用纤维的一些属性，如纤维数目、各向异性、表观弥散系数、纤维长度等对其进行加权。在功能网络中，边可以通过计算脑区间时间序列的皮尔森相关等方式获得。定义了脑网络中的节点和边之后可采用图论的分析方法对脑网络的拓扑属性进行分析。

脑网络的拓扑特征可以在3个层面来研究：首先，全局层面，集群系数和较短路径长度是网络的两个基本属性，它们分别反映了网络局部信息传递效率和全局信息整合能力，类似的度量包括局部效率和全局效率。通过将脑网络的这两个度量与随机网络相比较，可以反映脑网络对信息分离和整合的处理能力，即小特性。其次，子网络层面，模块化反映了网络模块结构程度，一个模块是指网络中内部连接密集但对外连接稀疏的节点集团，例如人脑的功能网络具有模块化组织结构，包括默认网络、额顶网络、注意网络、感觉运动网络、视觉网络、边缘系统等模块。较后，局部层面，局部层面的拓扑特征主要通过节点属性来度量，图论分析中具有大量的节点属性度量方法，能够反映节点的不同拓扑特征，例如节点的度定义为与节点直接相连的边数，表示该节点在网络中连接的重要性；节点效率为网络中一个节点与其他节点的较短路径长度的倒数和，它表示这个节点与网络中其他节点间的信息传输能力。节点中心度表示网络中除该节点外任意两节点间的较短路径通过该节点的比例，表示这个节点在网络信息传递的重要性。具有较高节点度量的脑区在网络中亦称为大脑的核心区域，主要位于内侧额顶、外侧顶叶、岛叶等区域。研究者也发现大脑的核心区域相互之间具有更为稠密的连接，形成名为"富人俱乐部"(rich-club)的脑网络核心结构，对脑网络的全局通讯起到重要的支持作用。

二、抑郁症的脑影像研究进展

抑郁症是较常见的精神障碍之一，以而持久的情绪低落、兴趣减退、思维迟缓、活动减少为主要临床特征。抑郁症是各地的首要致残原因，其自杀死亡率为15%~25%，为家庭和社会带来巨大的负担。近年来，外研究者采用多模态脑磁共振成像计算方法从各个角度对抑郁症的脑结构和功能开展了大量的研究，这些研究成果对理解抑郁症的病理生理机制，探索抑郁症早期诊断和疗效评估的影像学标记物具有重要的意义。我们将从不同模态磁共振成像数据的角度综述近几年的研究成果。

1．结构磁共振成像：

结构磁共振成像能够提供人脑的结构和解剖学信息，被广泛用于抑郁症灰质形态异常的研究。Bora等对23篇重度抑郁症的VBM研究进行的Meta分析显示，抑郁症患者前扣带皮质喙部、背外侧和背内侧前额叶的灰质减少，且后者在多次发作的抑郁症患者中更为。在进一步纳入并发焦虑症或比较早发病未用药的患者的分析中发现海马和杏仁核萎缩。Goodkind等对193篇包括抑郁症、双向障碍等在内的多种精神疾病的VBM研究进行的Meta分析显示，上述精神疾病的灰质萎缩集中在背侧前扣带回和双侧的岛叶，表明这些轴Ⅰ的精神疾病具有共同的损伤模式。而其中抑郁症相较于其他疾病，在海马的前部和杏仁核具有更大的灰质萎缩。

Kong等发现未经治疗的抑郁症患者右侧背外侧前额叶皮质和左侧额中回有的灰质体积下降，而左侧丘脑和右侧岛叶体积上升，经过8周治疗，左侧额中回和右侧眶额皮质灰质体积高于健康对照。Bouckaert等发现老年抑郁症患者经过电休克治疗后，右脑半球的尾状核、海马、杏仁核、岛叶以及颞上回后部的灰质体积增加，尾状核的灰质变化与核心评估总分变化相关。

综上，在抑郁症患者的灰质结构研究中，较为一致地发现前额叶、前扣带、海马、杏仁核等脑区的灰质体积减少，老年抑郁症患者海马体积减少更，这与抑郁症患者的执行功能和情绪控制等临床表现相关联，而药物和电休克治疗能够增加局部的灰质体积，并且临床表现的变化与脑区的灰质变化相关。

2．弥散磁共振成像：

弥散磁共振成像技术是目前4？可以在活体人脑上研究白质微观结构整合信息的技术，借助此技术，研究者们发现了抑郁症脑白质的结构异常，如在钩束、丘脑前辐射、上侧前脑内侧神经束等与奖励环路相关的白质纤维束的FA值降低。

在治疗方面，Vasavada等采用TBSS方法研究氯胺酮治疗对抑郁症患者脑白质结构的影响，结果发现对药物起效的患者在扣带束和胼胝体辐射线额部FA值比未起效患者高，在扣带束RD值低。起效患者相比健康对照在胼胝体辐射线额部具有较低的FA值和较高的MD值，在扣带束和胼胝体辐射线额部具有较高的RD值。Lyden等发现电休克治疗后，抑郁症患者在背侧额叶到边缘系统的环路，包括前扣带，胼胝体辐射线额部和左侧上纵束FA值升高，RD值和MD值下降，表明治疗对该环路白质纤维完整性的提升作用。

综上，与结构磁共振成像的研究不同，在抑郁症大脑白质结构的研究中较为一致的发现是患者大脑额叶、顶叶、丘脑等区域的白质纤维微结构的改变，这些白质纤维涉及到额叶到边缘系统的纤维束，奖励环路等与执行和情绪相关的神经环路。药物和电休克治疗能够改善扣带和胼胝体辐射性的白质微结构组织。

3．静息态功能磁共振成像：

静息态磁共振成像技术及其计算方法近来被广泛地用来研究人脑的局部自发活动及脑区间的固有连接模式，该方法也被充分利用到抑郁症的研究中。在脑局部活动层面，抑郁症患者在后扣带回、前额叶、眶额皮质、梭状回和皮质下核团等区域具有异常的低频振幅值。Liu等研究显示，经过8次电休克治疗，抑郁症患者左侧前扣带皮质膝下部的低频振幅升高，并且低频振幅在左侧前扣带皮质膝下部和左侧海马的变化与抑郁症的临床评分变化具有相关性。Guo等研究显示，难治性抑郁症患者和非难治性抑郁症患者与健康被试者在全脑存在广泛的低频振幅差异，包括在视觉识别环路，恐惧环路和默认网络等，两组患者的差异则主要位于视觉识别环路和默认网络。

抑郁症患者脑活动的ReHo在一些脑区也表现出异常。较近对采用ReHo研究抑郁症患者的10项研究的Meta分析显示，内侧前额叶皮质ReHo的上升在多次发作未治疗抑郁症患者中是一个较为稳定的特征。其他在抑郁症中异常区域包括左侧额上回和梭状回的ReHo升高，以及在左侧小脑、中央后回、颞上回、右侧楔叶和顶下回局部一致性下降。他们还发现左侧辅助运动区的ReHo在女性患者中下降，被试者年龄较大左侧海马旁回的ReHo上升，左侧梭状回ReHo下降。此外，右侧岛叶和左侧额下回与病程相关，左侧枕中回、距状裂、顶下回、壳核和右侧额中回、中央前回与症状严重程度相关。一项纵向研究显示，经过8周药物治疗后，患者左侧背内侧前额叶、右侧岛叶和双侧丘脑的ReHo降低，而右侧额上回的ReHo升高。

在脑功能连接层面，Kaiser等对25篇基于种子点功能连接的抑郁症研究进行了Meta分析，在研究中根据先验知识将种子点划分到不同的功能网络中，结果发现相比健康人，抑郁症患者较高的功能连接位于额顶网络的种子点与后顶叶皮质，以及默认网络种子点与内侧前额叶皮质、海马和背外侧前额叶皮质；而较低的功能连接位于额顶网络种子点与背侧注意网络的顶下小叶，情感网络种子点与内侧前额叶皮质，以及腹侧注意网络种子点与楔前叶到枕叶和后扣带皮质。额顶网络内降低的功能连接可能与认知控制有关，而额顶网络与默认网络间功能连接的增强以及额顶网络与背侧注意网络间功能连接的降低可能反映了患者对参与外部的迟疑。同时，情感网络与负责自上而下调控的内侧前额叶皮质功能连接的降低可能反映了对情绪的失调。Lui等[对难治和非难治性抑郁症患者前额叶-边缘-丘脑环路的功能连接差异的研究显示，难治性抑郁症组具有分布更广的功能连接下降，特别是在前扣带皮质、杏仁核、海马和岛叶。综上，抑郁症的功能连接研究结果较为一致，主要表现为多个功能网络的功能连接损伤，特别是情感网络核心区域的功能连接，如前扣带皮质、杏仁核、海马等。

4．动脉自旋标记成像：

动脉自旋标记成像是一种利用被试者自身的水分子作为示踪剂测量灌注的磁共振成像方法，不需要注射钆造影剂或任何其他的外源性对比。该方法根据血流方向在成像平面上游使血液中水分子的自旋状态改变(即磁化标记)，当标记的水分子流到成像区域后引起组织磁化率的变化，利用灌注前后同一部位的像相减获得灌注加权的图像，可以量化脑血流量的值。采用动脉自旋标记成像在抑郁症中的研究发现抑郁症患者默认网络，特别是前额叶皮质和前扣带皮质的灌注异常，而难治性抑郁症患者相比非难治性患者在海马及边缘系统-纹状体区域有更的灌注下降。这些研究发现的脑血流灌注异常区域与功能磁共振成像研究的发现较为一致，反映了抑郁症患者脑功能异常的生理基础。

5．磁共振波谱成像：

磁共振波谱成像是一种无创技术，可以通过检测代谢物的共振频率确定生化物质的种类、浓度和稳定同位素富集。这种成像技术可用于检测大脑局部的N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸、胆碱等物质浓度以反映脑局部的代谢活动。近年来，磁共振波谱成像已被广泛地应用在抑郁症的研究中，这些研究比较一致地发现抑郁症患者前额叶和前扣带皮质具有降低的谷氨酸、谷氨酰胺-谷氨酸复合物、γ-氨基丁酸浓度和升高的胆碱、肌酸浓度，以及降低的N-乙酰天冬氨酸／肌酸和胆碱／肌酸比例，这些发现揭示了抑郁症患者受损的关键脑区在分子水平的代谢异常。针对抑郁症治疗的磁共振波谱成像研究则发现患者前扣带皮质的N-乙酰天冬氨酸、谷氨酰胺-谷氨酸复合物、肌醇浓度在经过抗抑郁药或经颅磁刺激治疗后有提升[37,38]，左侧内侧额叶皮质和右侧海马的N-乙酰天冬氨酸／肌酸比例上升，腹侧前额叶区域白质的胆碱／肌酸比例也有提高[41]，这些发现反映了抑郁症治疗对脑区结构和功能调控背后的分子水平机制。

6．大尺度复杂脑网络：

Zhang等[42]的研究采集了30例比较早发病未用药的抑郁症患者和63名健康对照者的静息态功能磁共振成像数据，基于解剖自动标记模板构建了90个脑区的大尺度功能网络。在全局网络属性上，他们发现患者组和对照组的脑功能网络都具有小属性，然而抑郁症患者的脑网络具有降低的较短路径和增高的全局效率，表现出向随机网络的偏移。但是随后的一些基于静息态功能网络的研究也发现了相反的结果，例如Ye等发现抑郁症患者的脑功能网络局部效率增高，Meng等发现功能网络的全局效率下降，表明抑郁症患者的功能网络向规则网络的偏移。另外的一些研究没有发现抑郁症患者脑功能网络全局属性存在异常。在结构网络方面，Long等利用弥散磁共振成像构建了白质连接网络，发现抑郁症患者降低的特征路径长度、归一化的集群系数；Singh等在灰质形态学网络中，发现了抑郁症患者降低的集群系数，表现出偏向随机网络的特点。而Bai等在一项比较老年抑郁症与轻度认知障碍的白质网络研究中则发现了抑郁症患者降低的全局效率和增加的特征路径长度，显示出向规则网络偏移的特征。综上，抑郁症的功能和结构网络全局特征的发现并不一致，这些差异很可能由多个原因引起，例如被试者的年龄，用药情况；脑网络构建时节点的定义，连接的定义等。

从模块子网络和局部节点的层面，Ye等发现抑郁症患者脑功能网络的模块化系数相比健康对照上升。Peng等发现了抑郁症患者脑功能网络中模块的重组现象，左侧眶额和右侧杏仁核等区域具有异常的参与系数和模块内连接强度。Lord等也观察到了抑郁症患者脑功能模块的重组，并且利用脑区的参与系数作为特征可以以99.31％的敏感性和99.34％的特异性将抑郁症患者与健康对照区分开。抑郁症患者连接异常的子网络在不同模态的研究中表现较为一致，大都集中在背外侧额叶、背内侧额叶，腹内侧额叶、前扣带皮质，岛叶、边缘系统、海马、杏仁核、颞叶等区域，这些区域的连接多是与情感控制和认知过程相关的脑区环路以及默认网络内的连接，也包括所谓的"憎恨环路"。从局部脑区看，虽然在不同研究中发现抑郁症患者的节点属性有些升高有些降低，但从总体上说，无论是结构还是功能，出现异常的脑区也集中在额叶、岛叶、内侧颞叶和皮质下核团等核心脑区中，这些脑区的拓扑属性也与患者的临床资料存在关联。Wang等在对有童年创伤和没有童年创伤的抑郁症患者的研究中基于体素构建了被试者的全脑功能网络，发现2组患者相比健康对照在腹内侧前额叶和前扣带皮质腹侧区域的功能连接强度降低，有童年创伤的相比没有童年创伤的患者在前额叶-边缘叶-丘脑-小脑环路上的功能连接强度较低，并与童年创伤评分相关。

各种治疗方法对抑郁症患者的脑功能和结构网络具有的调控作用。Wang等采用纵向实验设计在8周前后采集了20例比较早发病未用药抑郁症患者和20名健康对照的静息态磁共振成像数据，其中抑郁症患者接受艾司西酞普兰治疗，他们基于体素构建了全脑功能网络，发现药物治疗对患者的背内侧前额叶和双侧海马的局部连接强度分别起到抑制和增强的调控作用，且脑功能改变与患者的临床评分变化高度相关。Zeng等的研究发现经过电休克治疗，在比较早发病未用药抑郁症患者的脑白质连接网络中，边缘系统、颞叶和额叶间的连接强度发生改变，而杏仁核与海马旁回间的连接强度变化与患者症状的减低相关。

三、小结和展望

多模态脑成像技术和计算方法目前已得到了外研究人员的高度重视，未来这一领域仍存在几个值得关注的问题和发展方向：首先，现阶段的功能磁共振成像获取的脑活动信号时间分辨率较低，发展的成像技术可以采集更高分辨率的多模态脑影像(例如，Multiband并行采集技术)，为未来的研究提供更接近真实脑活动的功能信号以及更丰富的脑局部解剖信息；其次，开发基于高分辨率的多模态脑成像的新计算方法，从新的角度帮助我们理解大脑的组织特征和工作机制，例如较近的动态功能连接和脑网络分析方法可以在较短的时间尺度上观察大脑功能活动和功能网络的波动特点；第三，影像学计算方法的验证仍需要进一步的研究，包括对各类影像学指标重测可测性的研究，各种因素对计算结果的影响，如头动等，以及对影像学指标生理基础的探索，这是影像学计算方法在临床转化应用的关键因素；第四，多模态影像之间的融合技术是研究脑结构和功能关系的重要手段，了解脑结构如何约束功能，脑功能如何作用于结构，以及各种计算模型的提出和脑功能的模拟，将能够帮助我们深入理解脑的工作和病理机制。

多模态脑磁共振成像计算方法在抑郁症的应用研究表明，前额叶、前扣带、海马等多个部位的脑结构、功能及代谢异常与抑郁症的发病、发展以及治疗调控有着密切的关系，多模态脑影像计算方法能够敏感地检测到这些脑结构和功能的异常，从系统水平理解抑郁症的病理机制。未来的抑郁症影像学研究值得关注以下几个问题：首先，目前影像学研究的样本数普遍较小，使得研究的结果并不一致，建立多中心大样本的抑郁症数据库将有助于获得稳定的分析结果，加深对抑郁症病理机制的理解；其次，抑郁症与其他精神疾病(如精神分裂症)以及抑郁症亚型之间脑影像的共性和差异需要进一步研究，这对抑郁症及其他精神疾病的定义及诊断标记物探索具有重大帮助；较后，目前抑郁症影像研究大多采用单一模态，迫切需要建立融合脑影像、临床、生化、认知、基因等多维度信息的分析方法，进而从系统到分子水平建立起抑郁症的病理机制模型，为解决抑郁的早期预警、辅助诊断、刺激靶点优化选择以及药物疗效和脑调控评价等临床问题提供帮助。